*TPSA (Topological Polar Surface Area)
Ως τοπολογική πολική επιφάνεια (TPSA ) ενός μορίου ορίζεται, το άθροισμα της επιφάνειας όλων των πολικών ατόμων του.
Αφορά κυρίως τα: οξυγόνο, άζωτο και τα συνδεδεμένα άτομα υδρογόνου με αυτά.
Η τοπολογική πολική επιφάνεια (TPSA ) ενός φαρμάκου παίζει σημαντικό ρόλο στην ικανότητά του
να διαπερνά τους διάφορους βιολογικούς φραγμούς.
Παρακάτω και προκειμένου να τονίσουμε τη σημασία της TPSA, κάνουμε αναφορά σε 3 πολύ σημαντικούς φραγμούς.
Αιματοεγκεφαλικός Φραγμός (ΑΕΦ)
Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός (ΑΕΦ) αποτελεί ένα εξαιρετικά επιλεκτικό φραγμό. Ελέγχει την είσοδο ουσιών από το αίμα στον εγκέφαλο, προστατεύοντας τον εγκέφαλο από βλαβερές ουσίες, ενώ παράλληλα επιτρέπει την είσοδο απαραίτητων θρεπτικών συστατικών και οξυγόνου.
Η διαπερατότητα του ΑΕΦ εξαρτάται από διάφορους παράγοντες.
Φάρμακα με TPSA < 90 Ų (τετραγωνικά Angstroms
!) τείνουν να διαπερνούν πιο εύκολα τον ΑΕΦ (ασκώντας δράση στο ΚΝΣ), ενώ φάρμακα με TPSA > 150 Ų τείνουν να τον διαπερνούν πιο δύσκολα.
Αιματο-Πλακουντιακός Φραγμός (ΑΠΦ)
Ο ΑΠΦ επιτρέπει την ανταλλαγή θρεπτικών ουσιών και οξυγόνου (από μητέρα προς έμβρυο), διοξείδιου του άνθρακα και άχρηστων προϊόντων μεταβολισμού (από έμβρυο προς μητέρα).
Η διαπερατότητα του ΑΠΦ εξαρτάται από το στάδιο της κύησης.
Φάρμακα με TPSA < 60 Ų διαπερνούν εύκολα τον ΑΠΦ και για αυτό χρήζουν ιδιαίτερης προσοχής κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Αιματο-Μαστικός Φραγμός (ΑΜΦ)
Ο ΑΜΦραγμός μεταξύ αίματος και μαστικού ιστού επιτρέπει την είσοδο θρεπτικών συστατικών και ορμονών που είναι απαραίτητες για την παραγωγή γάλακτος.
Η διαπερατότητα του ΑΜΦ αυξάνεται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.
Για να διαπεράσει τον ΑΜΦ, ένα φάρμακο θα πρέπει να έχει TPSA περίπου 60-80 Ų. Φάρμακα με TPSA > 90 Ų τείνουν να διαπερνούν πιο δύσκολα τον ΑΜΦ. Τα παραπάνω πρέπει να λαμβάνονται υπόψη σε θηλάζουσες μητέρες.
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι τα παραπάνω αριθμητικά παραδείγματα είναι γενικά και πως η διαπερατότητα εξαρτάται από πολλούς παράγοντες πέρα από την TPSA, συμπεριλαμβανομένων των φυσικο-χημικών ιδιοτήτων του φαρμάκου, της μορφολογίας του και των υπαρχόντων μεταφορέων στον εκάστοτε φραγμό.
! 1 meter = 10 000 000 000 Angstroms (1 μέτρο ειναι ίσο με 10 δισεκατομμύρια Ανγκστρομς)
**Ro5 violations - Κανόνας των Πέντε του Lipinski
Τα από του στόματος φάρμακα (per os) συνιστούν τη μεγαλύτερη κατηγορία φαρμάκων, κυρίως λόγω της ευκολίας που παρουσιάζουν στη λήψη τους.
Ως μειονέκτημα μπορεί να θεωρηθεί το γεγονός ότι τα εν λόγω φάρμακα θα πρέπει να μπορούν να διαπεράσουν την κυτταρική μεμβράνη του εντέρου.
Το 1995, ο Christopher A. Lipinski, φαρμακοχημικός των ερευνητικών εργαστηρίων της Pfizer, παρατήρησε ομοιότητες στις ιδιότητες πολλών per os φαρμάκων.
Δύο χρόνια αργότερα με άρθρο του στο περιοδικό Advanced Drug Delivery Reviews, καθόρισε παραμέτρους - γνωστές ως "Ο Κανόνας των Πέντε (Rule Of Five)" - για το πότε μια υπό έρευνα χημική ένωση, δύναται να αποτελέσει φάρμακο διαθέσιμο από του στόματος.
Ο κανόνας των πέντε του Lipinski, ο οποίος δεν ισχύει για τα φυσικά προϊόντα, είναι ένα σύνολο τεσσάρων παραμέτρων και βασίζεται σε πολλαπλάσια του πέντε (εξ ου και το όνομα) και έχει ως εξής:
- Μια ένωση πρέπει να έχει λιγότερους από πέντε δότες δεσμών υδρογόνου, που υπολογίζονται αθροίζοντας τις ομάδες -ΟΗ και -ΝΗ.
- Πρέπει να έχει λιγότερους από 10 δέκτες δεσμών υδρογόνου, που προσδιορίζονται με τη μέτρηση των ατόμων αζώτου και οξυγόνου της.
- Το μοριακό της βάρος πρέπει να είναι κάτω από 500 Daltons.
- Το log P της, ένα μέτρο λιποφιλικότητας, το οποίο σηματοδοτεί την ικανότητα διαπερατότητας μιας κυτταρικής μεμβράνης, πρέπει να είναι μικρότερο από πέντε.
Με βάση αυτά τα 4 κριτήρια ο κανόνας καταλήγει πως:
Μια χημική ένωση προκειμένου να μπορεί να διατίθεται από του στόματος και να ασκεί δράση στον ανθρώπινο οργανισμό, δεν πρέπει να παραβιάζει περισσότερα του ενός κριτήρια (Ro5 violations ≤ 1)